TÜP BEBEK BAŞARISINDA PRENATAL GENETİK TARAMA – GERÇEK Mİ, EFSANE Mİ?

Giriş

...

On yıllardır yapılan iyileştirmelere karşın tüp bebek ile canlı doğum oranları taze embryo transferi başına ortalama yüzde 20-30 oranlarını geçemiyor. Eldeki embryolardan hangisinin öncelikle transfer edileceğinin seçimi büyük oranda hala morfolojik özelliklerine göre yapılıyor. Bu özelliklere göre sınıflandırıldıklarında en yüksek morfolojik skoru tutturan embry

olar uterusa yerleştirildiklerinde başarı ile tutunamayabilirken daha düşük morfolojik görünüme ve gebelik potansiyeline sahip olanlar başarılı olup küçümsenmeyecek oranlarda canlı doğum ile sonuçlanabiliyorlar.

İmplantasyon başarısızlığının ve gebelik kayıplarının ana nedenlerinden birisi, embryonik hücrelerdeki kromozom anormallikleri (aneuploidi) olarak kabul ediliyor. Bilindiği gibi kromozomlar hücre çekirdeğinde bulunup embryonun büyüme ve gelişmesini yönetirler. Laboratuarda kültüre edilen sadece birkaç hücre ile embryonun tümünün kromozomlarını ayrıntılı şekilde incelemek komplike bir işlemdir. Son yıllarda başarılan tek bir hücrede tüm genom mikroarray teknolojisi 24 kromozom çiftinin de incelenebilmesini mümkün kılmıştır. Karşılaştırmalı genomik hibridizasyon (CGH) ile toplam kromozom kopya sayısındaki olası sapmalar aranırken tek nükleotid polimorfizm (SNP) ile de kromozomlardaki polimorfik sapmalar yakalanabilmektedir. CGH yöntemi ile aneuploid embryolar mozaik olanlardan ayırt edilemezken “Next Generation Sequencing” (NGS) yöntemi ile euploid, aneuploid ve mozaik hücreler arasında  ayırım yapılabilir. Böylece CGH ile aneuploidi oranları her zaman NGS’den daha yüksektir. Oositten blastosiste kadar bütün aşamalar genetik olarak araştırılmışlardır. Oositlerin aneuploidi oranları yüzde 22 ile 72 arasında değişir. Oositlerin ürünü olan polar cisimcikler sadece maternal kaynaklı aneuploidileri  öngörürler. Klevaj aşamasındaki erken gebeliklerin yüzde 30-85’inde mozaisizm rapor edilmiştir. 5. güne ulaşan blastosistlerde anormallik oranları azalır. Özetle polar cisim evresi en az, blastosist evresi ise en yüksek doğrulukla aneuploidi oranlarını yansıtır.

Sonuç olarak, tüp bebek tedavisinin ilk uygulandığı günden bugüne neredeyse 40 yıl geçtiği halde gebelik ve canlı doğum başarı oranlarının hala en fazla yüzde 30’larda takılıp kalmasının (her ne kadar ticari internet sitelerinde yüzde 70’lere kadar başarıdan bahsediliyorsa da)nedeni embryolardaki aneuploidiye bağlanıyor. Çözüm olarak önerilen preimplantasyon genetik tarama (PGS) ile uterusa yerleştirilmeden önce laboratuarda embryo biyopsisi ile hücre örneği alınıp kromozomal olarak normal embryo seçilebiliyor. Bazı merkezler teknoloji sektörünün de itelemesi ile PGS uygulamalarını her tüp bebek seansı için tüm çocuksuz çiftlere önerirken dünyada daha çok ileri anne yaşı, tekrarlayan tüp bebek implantasyon başarısızlıkları, şiddetli erkek infertilitesi ve karyotipleri normal ama tekrarlayan düşükleri olan çiftler asıl adayları oluşturuyorlar. PGS ile tüp bebek başarısının yükseleceği beklentisi şu 5 varsayıma dayanıyor: 1. Çoğu tüp bebek başarısızlığının nedeni anormal kromozomlu (aneuploid) embryoların transfer edilmeleridir. 2. O halde aneuploid embryoların önceden bulunup bunların transfer edilmemesi, sadece normal kromozomlu olanların uterus boşluğuna bırakılması başarıyı artırır. 3. En az 5 hücreli blastosistten tek bir  trofektoderm biyopsi örneği, hücrelerin tamamını temsil eder. 4. Trofektoderm biyopsisi ile dışarıdan alınan hücre örneğindeki aneuploidi, asıl bebeği oluşturan iç hücre kütlesini güvenilir şekilde temsil eder. 5. Kromozomlardaki ploidi durumu blastosistin ileri gelişme evrelerinde değişmez, örneğin diploid hücreler bunları bertaraf ya da tamir edemez.

PGS’in mucizevi sonuçları olacağı beklentisine ilk defa Mastenbroek’un tarihi çalışması meydan okumuştur. Bu çalışmada iddia edilen başarı yükselişi kanıtlanamadığı gibi aksine ileri yaştaki kadınlarda gebelik oranları daha da azalmıştır. O dönem için uygulanan tekniğin yetersizliği, erken evre embryolara uygulanması gibi nedenlerle bu çalışma çok eleştirilse de yine de körü körüne PGS savunucularının kanıt olmadan sonuçlara atlamalarının beklentilerini karşılamayabileceği kendilerine hatırlatılmıştır. Kromozomların tamamının tarandığı yeni teknolojilerle (NGS) yapılan araştırmalarda PGS’in yararlarını destekleyen çalışmalar kadar PGS yapılmayan sikluslarda kümülatif canlı doğum oranlarının PGS yapıldığı sikluslardan daha yüksek olduğunu bildirenler de vardır. Eş zamanlı olarak PGS ile seçilen euploid embryoların transferlerinin abortusla sonuçlananlarında düşük sonrası incelemede aneuploidi bulunduğu yönündeki yayınlar da literatürde boy göstermeye başlamıştır. Yalancı negatif sonuç olasılığı, doğal olarak yalancı pozitif sonuç olasılığını da akla getirmelidir.  Pek çok olguya hiçbir euploid embryoları olmadığı, tüm embryolarının aneuploid olduğu gerekçesi ile hiç transfer yapılamadığı, hatta bunlara donör oosit kullanmaları gerektiği söylenirken araştırmacıların aklına hiç yalancı pozitiflik olasılığının gelmemiş olması bir malpraktis yani tıbbın kötü uygulanış örneğidir. Nitekim, aneuploid saptanan embryoların transfer edilmesi ile elde edilen sağlıklı gebelikler ve bunların düşükle sonuçlanmamış olması şüpheleri doğrulamaktadır.

Bu noktada PGS’e atfedilen abartılı ilgiye hep şüphe ile baktığımı belirtmek isterim. Bu kanatimde kişisel klinik deneyimlerimin rolü olmuştur. Şöyle ki son birkaç yıl içinde onlarca geç 30’lu yaşlardaki kadının, psikolojik ve maddi olarak çökmüş ve ümitsiz durumda, sadece ikinci bir fikir almak amacıyla ve tamamen beklentisiz olarak başvurularından söz etmem gerekir. Öykü hep aynıdır. Bir kısmına “Zaten yaşınız ileri. Yumurtalarınız az. Gebeliği deneyerek zaman kaybedersiniz ve bu süre içinde daha çok yumurta kaybedeceğiniz için de birkaç ay sonra yumurtasız kalarak tüm şansınızı yitirirsiniz. Gebe kalsanız bile kötü yumurtadan kötü gebelik oluşur ve düşükle sonuçlanır. Gelin size tüp bebek yapalım. Embryoların normal olanını genetik olarak seçelim, sağlıklı embryoyu yerleştirince alır bebeğinizi gidersiniz evinize” söylemi yapılmıştır. Diğerleri ise birkaç ay denedikten sonra gebelik olmayınca neden olmadığı hiç araştırılmadan aynı gerekçelerle tüp bebeğe ve genetik taramaya alınmışlardır. Bu çaresiz ve tükenmiş kadınların ortak noktaları, embryolarının tümüyle anormal kromozomlara sahip olduklarının, böylece transfer edilecek hiçbir embryolarının olmadığının kendilerine bildirilmesidir. Bunların arasında 5, 6 kez aynı işlemin tekrarlandığı, embryolarının tamamının anormal oldukları gerekçesiyle çöpe atıldığı kadınlar da az değildir. Meslek hayatımın beni en çok mutlu ettiği hastalar, bunlardan sağlıklı bebeklerini alıp evlerine gidenlerdir. Bazıları biraz zaman tanıyarak kendileri gebe kaldılar. Diğer bazıları, tüp bebek gözlüğü ile bakıldığı için hiçbir incelemeye tabi tutulmamış olan oysa örneğin subklinik hipotroidi veya insülin rezistansı ile birlikte veya tek başına hiperandrojenizm veya  geç ovülasyon veya kilo fazlalığı gibi sorunları olup basit ve kısa süreli tedavilerle gebe kalan olgulardır. Önceki aneuploid embryoları ve yaş faktörü nedenleriyle ön koşul olarak koyduğumuz genetik tarama ve  tanı testleri bütün gebe kadınlara uygulandı. Kimi anne kanında “cell free DNA”, kimi koryon villus biyopsisi, bazıları ise amniosentezle incelendiler ve her bir gebelikte euploid embryo ve fetuslar demonstre edildi. Oysa bu kadınlara sağlıklı bebek sahibi olamayacakları, tüm embryolarının PGS ile anormal olduğu, tek şanslarının başka kadınların yumurtaları olduğu söylenmişti.

Tekrar tüp bebek ve PGS konusuna dönersek, yukarıda bahsettiğim ve kanıt olmadığı halde  gerçek kabul edilen 5 varsayımın çok da doğru olmayabileceği süreç içinde ortaya çıkmıştır. Şöyle ki PGS ile kromozomları normal bulunan yani euploid embryoların bile en az yüzde 30’u uterusa tutunamayıp sağlıklı ve devam eden bir gebeliğe ulaşamamışlardır. Tüp bebekle elde edilen embryolarda kromozomal mozaisizmin sık görüldüğünü biliyoruz. Mozaik embryolarda diploid ve aneuploid hücre hatları birlikte bulunuyor ve bu embryolar anormal olduklarına inanıldığı için uterusa transfer edilmiyorlar. Her ne kadar mozaisizmin implantasyon ve embryoların gelişme potansiyellerine etkisi bilinmiyorsa da tüp bebek başarısını düşürdüğüne dair genel bir inanış var. İleri gebelik evrelerinde mozaisizm oranlarının azalması, bir şekilde ya bunların tamir edildiklerini ya da euploid hücrelerin süreç içinde bunları bertaraf ettiklerini düşündürmektedir. Mozaisizm oranları ve çoğu tüp bebek siklusunda PGS yapılmadığı düşünüldüğünde pek çok mozaik embryonun bilinmeden transfer edilmiş olduğunu düşünmek kaçınılmazdır.

Sadece euploid yani “normal” embryoların transfer edilmesi tüp bebek başarısızlığını önlemediğine göre demek ki başarı, anneye ve / veya embryoya ait başka pek çok faktöre de bağlıdır. Eylül 2017’de henüz yayımlanan bir çalışmada, blastosist aşamasında transfer edilen kromozomları normal euploid embryolardan mitokondrial DNA içeriği normal veya düşük olanların devam eden gebelik oranları yüzde 64 gibi yüksek iken, mitokondrial DNA içeriği yüksek olanların gebelik oranlarının yüzde 0 olduğu iddia edilmiştir. Böylece başarılı IVF gebeliklerini öngörmede embryo biyopsi örneğinde mitokondrial DNA ölçümü, yeni bir belirteç olarak sunulmuştur. En doğruyu bulmak için daha pek çok araştırmaya gerek olduğu açıktır. Aslında tüp bebek gebelik başarısını artırmak adına mucizevi yöntem olarak önerilen ve her yeni gün sayıları hızla artan erkek spermi, kadın yumurtası seçim tekniklerinin, ortak gebelik ürünü embryo ve onun uterusa başarı ile tutunması amaçlı “yenilikler”in bilimsel olarak kanıtlanmamış, teknoloji sektörünün pompaladığı, ticari girişimler olduğundan şüphelenmek haksız olmasa gerektir. Tıbbın başka hiçbir alanında üremeye yardımcı yöntemler kadar kontrolsuz, kanıtsız, ışık hızıyla benimsenen başka bir teknolojik dönüşüm yaşanmamıştır. Bu nedenledir ki büyük iddialarla mucizevi yöntem olarak lanse edilip üreme ile ilgilenen hekimlerin bazıları tarafından sabırsızca tüketilen her sözde “yenilik”, kısa zamanda yararlı olmadığı gösterilip yine ışık hızıyla teknoloji mezarlığını boylamaktadır. Geride hafızalarda kalan ise yazılı ve görsel basında boy gösteren üreme uzmanlarının kanıtlanmamış başarı vaatleri ile pek çok çocuksuz çiftin maruz kaldığı maddi ve manevi travmadır. Buna karşın hiçbir şey olmamış gibi, “nerede kalmıştık?” denilerek bir başka “yeni” yaratılıp bu bilim-kurgu döngüsü aynı hızda sürdürülmektedir. Her zaman kazanan uluslar arası teknoloji sektörü, kaybeden ise milli gelir, hasta ruh sağlığı ve bütçesidir.

Olgu sunusu

New York Magazin’in 18 Eylül 2017 sayısında bir makale yayımlandı. Bu yazıda 47 yaşında New York’un en gözde yeri 5. Caddede, Metropolitan Sanat Müzesinin tam çaprazında muayenehanesi olan ve bebek sahibi olabilmek için yıllarca çabalamış bir dermatolog kadın doktorun trajik öyküsü anlatılıyor.  Kendi deyimiyle fertilite trenine binişi 2009 yılında olmuş. Ardı ardına 5 farklı merkeze başvurmuş, ileri yaş gerekçesi ile kromozomal olarak normal embryoların seçilmesi, böylece düşük yapmadan yüksek gebelik başarısı sağlamak adına kendisine onlarca tüp bebek uygulanmış. Nihayet 2013 Şubatında 15-20 tüp bebek tedavisi ve 6 düşükten sonra 42 yaşında (kendiliğinden mi tüp bebekle mi gebe kaldığı belirtilmemiş) sağlıklı bir kız çocuğu doğurmuş. İki yıl sonra 44 yaşında ikinci bebek için tekrar çalışmalara başlayan doktor, 2014 yılında yumuşak hormonal stimülasyon protokolü ile neredeyse her ay birer ikişer yumurta toplatarak sonunda toplam 18 embryoluk bir  depoya sahip olmuş. Tüm 5. gün embryolarına prenatal genetik tarama uygulanmış ve hepsinde monosomi (bir eksik kromozomi, trisomi (bir fazla kromozom) veya kaotik(birden fazla ve her tür anormallik) içerik şeklinde aneuploidi saptanmış. Ruhsal çöküntü, o kadar emeğin heba oluşu, maddi (her bir tüp bebek seansı için 15,000 dolar) ve manevi kayıplarda cabası..

Tabiat ana acımasız ama etkin bir kalite kontrol programı uyguluyor ve doğal yoldan döllenen kadın yumurtalarının her 3 tanesinden ikisi, anormal olduğu için ya rahime tutunamıyor ya da bu aşamayı  başarsa bile erken düşük şeklinde sonlanıyor. Bir de kadın yaşı 40’lara gelince kromozomal bozukluğu olan embryo olasılığı daha da artıyor. Tüm olasılıklar ve istatistiksel değerler dikkate alındığında aslında sağlıklı bireyler olarak yaşam sürmenin ne kadar mucizevi olduğu daha iyi anlaşılabilir.

PGS’in başarısız tüp bebek denemelerinde çözüm olduğuna inanmayan, aksine tıbbi olarak yanlış sonuçlar verdiğini kişisel olarak deneyimleyen bir jinekoloğun anormal kromozomlu embryo transferi teklifi 2015 yılına rast gelmiş. Eldeki 18 embryodan 14’ü kaotik dediğimiz çok karmaşık kromozom bozukluğu içerdiği için daha baştan dışlanmış, mikroskop altında tamamen normal görünen kalan 4 embryodan 3 tanesi (erkek) eksik kromozomlu (monosomi) , bir tanesi de 17. kromozomun bir kısmının fazlalığı (dişi) (kısmi trisomi) olarak saptanmış.

Başlangıçta anormal olduğu bilinen bir embryonun bilinçli olarak rahime transfer edilmesi fikrine etik olarak karşı çıkan dermatolog doktor hanım, bir süre sonra kendi vücudu ile ilgili bir kararı kendi başına verebileceği inancı ile hatta önerilenin aksine kromozomları anormal 4 embryodan hepsinin birden kendisine transfer edilmesine karar verir.

Süreç içinde olayın etik, yasal, sosyal, psikolojik yönleri tartışılır, olası olumsuzluklar,  izin formları vb. üzerinde bir şekilde uzlaşı sağlanır. Bu arada anormal kromozomlu embryoların transfer edilmelerinin bir ilk olmadığı, azımsanmayacak sayıda uygulamanın yapıldığı ortaya çıkar. Hatta pekala sağlıklı bebek doğumlarıyla sonuçlanabilecek ancak gelin görün ki  tüm embryoları aneuploidik olduğu için deneme şansının tanınmadığı ve boş yere telef edilen embryo sayısının yılda 13,000 olabileceği hesaplanır.

Sözün özü, 2015 Ağustosunda gebelik testi olumlu gelir, 10. haftada koryon villus biyopsisi normal kromozomlu bir  kız bebeğin varlığını doğrular. Yerleştirilen 4 embryodan kısmi 17. trizomili olanın başarı ile tutunduğu anlaşılır ve nihayet Ocak 2016’da sağlıklı bir kız bebek doğurtulur.      

PGS ile beklenen tüp bebek başarısına ulaşılamaması, bazı kadınların tüm embryolarının kromozomal olarak anormal bulunup defalarca uterusa yerleştirilecek hiçbir embryonun bulunamaması sorunlarına kafa yoran bazı araştırmacılar, anormal kromozomlu memeli embryolarının erken gelişme aşamasında kendilerini düzelttiklerini, bunu ya anormal kromozoma sahip hücreleri saf dışı bırakarak ya da onları plasentaya izole ederek gerçekleştirdiklerini demonstre ettiler. Buradan hareketle belki de anormal embryoların başarısızlığa mahkum olduğu savının bilimsel olarak yanlış olabileceğini düşündüler. Arkasından 2012 yılında anektodal olarak anormal kromozomlu aneuploid embryoların transferi ile İtalya’da ve İspanya’da sağlıklı bebeklerin doğuş öyküleri (Roma’da 24, Alicante’de 13 yenidoğan) yazılıp çizilmeye başlandı. Amerika’da ilk defa 20 Ekim 2015 ASRM kongresinde anormal embryoların transferi ile sağlıklı bebeklerin doğabileceği açıkça beyan edildi. Henüz bu yılın Mayıs ayında ASRM tarafından anormal embryo transferlerinin “etik olarak izin verilebilir” olduğu ifade edildi. Amerika’da 2015 yılına kadar kabaca 45000 embryonun anormal kromozomlara sahip oldukları gerekçesiyle çöpe atıldığı, bunlardan bir çoğunun aslında pekala sağlıklı bebek doğumu ile sonuçlanabileceği iddia edildi. Bazılarınca bu durum bir futbol topuna benzetilerek anlatılmaya çalışıldı. Şöyle ki futbol topunun çoğunluğunu oluşturan beyaz alanlar euploid hücrelere, aralara serpiştirilmiş siyah alanlar aneuplod hücrelere,  dikişe rastlayan sınır hücreleri ise normal ve anormal hücre karışımı yani mozaik hücrelere benzetildiler. Embryo biyopsinin tesadüfen rastladığı bölgeye göre genetik raporunun düzenlendiği açıklandı.

Daha da ötesi, raporlamada genetik laboratuarlar arasındaki tanı farklılıklarından söz edildi. Bu doğrultuda biyopsi ile örneklenmiş aynı hücreler 2 ayrı genetik laboratuarında değerlendirildiklerinde ancak yüzde 20’den az materyalde aynı sonucun alındığı demonstre edildi Bir çalışmada anormal değerlendirilen 11 embryonun 4’ü başka bir laboratuarda normal olarak değerlendirilmişti. Bir embryoda seks kromozomları bile farklı rapor edilmişti. Benzer şekilde  aynı embryodan alınan birden fazla trofektoderm biyopsi örneğinde aynı laboratuarda yüzde 50’ye kadar uyumsuzluk rapor edilmiştir. Hele farklı laboratuarlarda incelendiklerinde tanı uyumsuzluğu yüzde 80’lere kadar çıkmaktadır. Plasentayı oluşturan trofektoderm ve embryoyu oluşturan iç hücre kütlesi ayrı hücre hatlarından gelmektedir. Normal euploid embryolarda plasenta içinde adacıklar halinde aneuploid hücrelerin görülmesi olağandır. Fare deneyinde blast aşamasında yüzde 50 aneuploidi gösteren iç hücre kütlesine karşın tamamen normal kromozomlu fare yavruları elde edilebilmiştir. Eğer insana ektrapole edersek aneuploid hücreler embryo geliştikçe ortadan kalkabilmektedirler. Sonuç olarak preimplantasyon genetik inceleme için blastosist evresi optimaldir, embryo gelişimine daha az zarar verir, çok sayıda trofektoderm hücresi örneklenebilir, böylece biyopsi örneğinde DNA kopya sayısı fazla olduğu için de sonuçlar daha güvenilirdir.

Her konuda teknik bültenler yayımlayan uluslar arası Amerikan Üreme Tıbbı (ASRM) veya  Avrupa Üreme ve Embryoloji (ESHRE) Dernekleri ya da ulusal Amerikan Gıda ve İlaç Kurumu (FDA) veya İngiltere İnsan Fertilizasyon ve Embryoloji Otoritesi (HFEA) PGS konusunda hiçbir bülten yayımlamamıştır. Sadece 2017 uluslar arası PGD derneği, mozaisizmin güvenilir şekilde araştırılması için mümkün olan en az hücre hasarı ile 5-6 hücrelik bir örneklemede sadece “Next Generation Sequencing (NGS) yöntemi kullanılarak yüzde 20’nin üzerinde bir sınır değerle mozaisizmin tanımlanmasını öngörmüştür. PGD IS önerisine göre yüzde 20’nin altındaki mozaik yapılar normali, yüzde 20 ile 80 arası mozaisizmi (euploid-aneuploid karışım) ve sadece yüzde 80’in üzeri anormallik aneuploidiyi göstermektedir. Bu noktada euploid kabul edilen embryoların bile trofektoderm hücrelerinde yüzde 20 oranında mozaisizm bulunabileceği akılda tutulmalıdır. PGD IS, aynı zamanda hastalara danışma verilirken preimplantasyon embryo biyopsi sonuçlarının yüzde 100 doğru olduğunun garantilenemeyeceğinin hatırlatılmasını istemiştir. Normal euploid  blastosistler  transferde öncelik taşırken sadece mozaik euplod blast varlığında hastaya ya bir başka tüp bebek siklusunda euploid embryo bulmak için tekrar şans verilmesi tavsiye edilir ya da düşük risk kromozomlu mozaik aneuploid blastosistlerin transferi gündeme getirilir. Transferi tercih edilen mozaik embryolardan transfer edilebilir olan trisomik kromozomlar 1, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 17, 19, 20, 22, X, Y olarak sayılabilirken yaşama kapasitesi olan 13, 18, 21 trisomi mozaik embryolar transferi önerilmeyen örneklerdir. Sonuç olarak, bu makalenin giriş bölümünün 3. paragrafında sıralanan 5 varsayıma yanıt şu şekilde verilebilir : 1. Trofektoderm mozaisizminin sıklığı dikkate alındığında tüp bebek başarısızlığının nedeninin embryolardaki kromozomal bozukluklar olduğu varsayımı tekrar gözden geçirilmelidir. 2. Embryo transferinden önce aneuploid embryoların tamamen elimine edilmesi iddiası pek mantıklı ve olabilir gibi görünmemektedir. 3. Tek bir trofektoderm biyopsisi ile alınan örneğin tüm embryoyu temsil etme olasılığı şüphe götürür (Tek bir trofektoderm biyopsisi 5-6 trofektoderm hücresi içerir. Oysa sağlıklı bir blastosist ortalama 300 trofektoderm hücresinden oluşur. Mozaisizmin homojen şekilde dağıldığı varsayılsa bile istatistiksel anlamlı olabilmesi için en az 27 biyopsi alınması gerekir ki bu realistik değildir). Daha çok biyopsi ise embryoya travmayı artırır.  4. Trofektodermden alınan örnek iç hücre kütlesini (ICM) temsil etmez. 5. Blastosist ve sonrası evrelerde ve özellikle iç hücre kütlelerinde “öz tamir” süreci her zaman olasılıklar arasında sayılmalıdır. O halde bu tartışmalardan çıkarılabilecek en mantıklı sonuç, çok sayıda kaliteli yumurtası ve embryosu olan  ama geçmişte defalarca tüp bebek yapılıp bebek sahibi olamamış kadınlarda preimplantasyon genetik taramanın (PGS) yararlı olabileceği şeklindedir. Aksine, şimdilerde en sık uygulandığı şekilde PGS denemesi,  zaten başarı şansı düşük olan kadınları daha da dezavantajlı konuma getirebilir.

Tüm bu tutarsızlıklar ve şüpheler, sonunda somut bazı araştırmalara yol açtı.  Bir insan çalışmasında 58 adet 3. gün ve bunlardan gelişen 26 adet 5. gün embryodan 18’inde 24 kromozom incelendiğinde 18 embryodan 11’inde klevaj aşaması ile aynı kromozom dizilimi saptanırken 6’sında birbirine çok yakın, birisinde ise klevaj evresinde anormal, blastosist evresinde normal sonuç rapor edilmiştir. Bir olguda tüm embryolar aneuploidik olduğu için transfer yapılamamıştır. Tıbbi literatür incelendiğinde aynı embryo biyopsi örneğinin aynı laboratuarda yüzde 50’ye kadar farklı tanılar aldığı, farklı biyopsi örnekleri arasında farklı laboratuarlarda ise uyumsuz tanıların yüzde 80’e kadar çıktığı görülmektedir. Sofistike moleküler araçlarla fare embryosunda anormal hücreler indüklenmiş, daha sonra embryo büyüyüp geliştikçe bu anormal hücrelerin gerçek zamanlı olarak takibinde elimine edildikleri gözlenmiştir. Araştırmacılar yeterli sayıda normal hücre varlığında yüzde 67’ye kadar anormal hücrenin bile bebek farenin normal şekilde gelişimini engellemediğini göstermişlerdir. Özetle erken evrede saptanan aneuploidilerin daha ileri embryo evresinde saptanamamalarının olası nedenleri şunlardır : ya başta aneuploidi tanısı yanlıştır ya trofektodermde aneuploidi paylaşılmaktadır, ya mozaik embryoların hücre büyümesinde diploid hücreler tercih edilmektedir ya aneuploid hücrelerin bölünmesi gecikmektedir ya aneuploid kromozomlar atılmakta veya duplike olmaktadır veya büyük ölçüde DNA tamir süreci çalışmaktadır. Anormal blastomerlerin bir kısmının blastosistle bütünleşmediği de gözlemlenmiştir.

Bilinçli olarak mozaik embryoların transfer edildiğinin rapor edildiği 2015 yayınında 3802 blastosist tüm kromozomlarıyla incelenmiş, 181 tanesinde (4.8%) kromozomal mozaisizm saptanmıştır. Euploid hiçbir embryosu bulunmayan 18 kadına mozaik embryolar transfer edilmiş, 8 klinik gebelik ve 6 canlı bebek doğumu gerçekleştirilmiştir. Koryon villus biyopsisi ile tüm gebeliklerin normal karyotipe sahip oldukları kanıtlanmıştır. Bu ve giderek artan sayıdaki benzer raporlar, mozaisizmin euploid embryolar ile sonuçlanabildiklerini desteklemektedir.

ASRM 2017 Etik Raporuna göre preimplantasyon genetik tarama (PGS) ve tanıda (PGD) daima yalancı pozitiflik veya yalancı negatiflik olasılıkları akılda tutulmalıdır. Bir diğer deyişle blastosist biyopsi örneği aneuploidi gösterebilir ama aslında embryo euploiddir  Aksine euploid blastosist biyopsi örneğine karşın embryo aslında aneuploid olabilir. Yine etik açıdan, infertil bir kadın genetik olarak anormal embryosunu transfer ettirmek isteme hakkına sahip olduğu gibi bir hekim de kromozomal olarak anormal bir embryoyu transfer etmeyi reddetme hakkına sahiptir. Akılda tutulması gereken diğer bir önemli nokta, pek çok genetik hastalıkta yeni doğanın fenotipinin  ileri derecede değişken olabileceği, aynı doğrultuda tüp bebek ile oluşan gebeliklerde doğan bebeğin sağlık durumunun tanımının her zaman kolay olmayabileceği gerçeğidir.

Yazımı bugün yani 9 Kasım 2017 tarihli NEngl J Med dergisinde yayımlanmış DNA tamiri ve monojenik hastalıklar başlıklı yazıdan (Keijzer G et al.) alıntı ile bitiriyorum. Tüm organizmaların canlı kalmaları ve gelişmeleri için gerekli olan genetik verileri taşıyan Deoksiribo Nükleik asit (DNA) bütünlüğünün bozulması ağır sağlık sorunlarına yol açar. Laboratuarda fare ve diğer organizmalarda yapılan çalışmalarda kanıtlandığı gibi hem embryo hem genel olarak yaşam sağlığı için etkin DNA tamiri elzemdir. Embryoda genom bütünlüğünün sağlanması ve korunması, doğumdan sonra ise genler üzerine toksik etki yapan yaşam stres faktörleri ile baş etmek için oluşan DNA-tamir yolları kapsamında önce DNA’daki değişimin saptanması, olumsuz etkilenmiş DNA’nın bertaraf edilmesi veya düzeltilmesi ve nihayet eksik nükleotidin tekrar sentezi ve DNA sarmallarının sağlamlaştırılması esastır.

Tıp bilimi gelişmelere çok açıktır. Bir zamanlar kesinlikle doğru ve geçerli kabul edilen bilgilerin bugün tamamen yanlış oldukları anlaşılmıştır. Bugün doğru bildiklerimizin de yarın değişmeyeceğinin garantisi yoktur. Hekim olarak bizlerin kanıtlanmamış ve tekrar tekrar doğrulanmamış kavramlara, “yeni” teknolojilere ve “yeni” tedavilere uzak durmamız, bunlara şüphe ile yaklaşmamız beklenirken hasta olarak sizlere düşen  ise her duyduğuna inanmamak, reklamlara kanmamak, araştırıp soruşturmadan kendi vücudunuzu denek olarak kullandırmamak olmalıdır.  

 

Prof. Dr. Kutay Biberoğlu

9 Kasım 2017

Ankara

 

TÜP BEBEK BAŞARISINDA PRENATAL GENETİK TARAMA – GERÇEK Mİ, EFSANE Mİ?” üzerine 1.989 yorum

  1. Thanks a lot for giving everyone an extraordinarily nice possiblity to read from this site. It is always so superb and full of a good time for me and my office friends to visit your blog no less than three times per week to study the fresh tips you will have. Of course, we are actually satisfied with all the breathtaking creative concepts served by you. Some 1 tips in this post are particularly the most effective I’ve ever had.

  2. I have to express my thanks to this writer for bailing me out of this predicament. As a result of surfing around through the world wide web and seeing things that were not powerful, I figured my life was gone. Existing minus the answers to the issues you have sorted out by means of your posting is a serious case, and ones that would have negatively affected my entire career if I hadn’t noticed your blog post. Your good natural talent and kindness in dealing with all areas was helpful. I am not sure what I would have done if I had not encountered such a point like this. I can also at this point relish my future. Thanks a lot very much for this professional and effective guide. I will not hesitate to refer the sites to any person who should receive assistance about this problem.

  3. A lot of thanks for all of your hard work on this site. My aunt really likes going through investigations and it is obvious why. All of us learn all about the compelling ways you present rewarding information via your web site and improve response from people about this subject and our own daughter is without a doubt discovering a great deal. Enjoy the rest of the new year. You’re the one performing a remarkable job.

  4. I not to mention my buddies appeared to be studying the good items located on your site then unexpectedly developed an awful feeling I had not expressed respect to the website owner for those techniques. My women happened to be as a result joyful to learn them and have in effect extremely been having fun with these things. Thank you for getting very kind and also for deciding upon this sort of beneficial resources millions of individuals are really needing to be aware of. My very own honest apologies for not expressing appreciation to sooner.

  5. [url=https://ataraxgeneric.com/]atarax[/url] [url=https://propecia5.com/]prpecia[/url] [url=https://ventolin90.com/]ventolin inhaler[/url] [url=https://prednisolone5mg.com/]prednisolone[/url] [url=https://celebrex200.com/]celebrex[/url]

  6. [url=http://vardenafil2017.us.org/]vardenafil[/url] [url=http://nolvadex-abc.com/]Nolvadex Without Prescription[/url] [url=http://buylasix.us.org/]Lasix Water Pill[/url] [url=http://lisinopril20mg.us.org/]Lisinopril[/url] [url=http://viagra04.us.com/]Order Viagra[/url] [url=http://viagrageneric2019.com/]buy viagra with mastercard[/url] [url=http://furosemide02.us.com/]Furosemide Online[/url] [url=http://generictadacip.com/]tadacip[/url] [url=http://zoloft-abc.com/]ZOLOFT[/url] [url=http://tretinoin.us.org/]tretinoin[/url] [url=http://diflucan-abc.com/]diflucan men[/url] [url=http://cialisgeneric2019.com/]cialis discount[/url] [url=http://cialisgeneric.us.org/]Buy Cialis Online[/url] [url=http://prednisolone-abc.com/]prednisolone[/url] [url=http://vermox.us.com/]vermox tablets[/url] [url=http://retina-abc.com/]tretinoin 0.1 cream[/url]

  7. I simply wanted to say thanks once again. I’m not certain the things that I could possibly have created in the absence of the secrets shown by you on such subject matter. It previously was an absolute horrifying condition for me, but seeing a expert mode you treated the issue forced me to leap with fulfillment. I’m just thankful for the help and even believe you recognize what an amazing job you’re getting into training other individuals using your blog post. I’m certain you’ve never encountered all of us.

  8. I simply had to thank you very much once more. I’m not certain what I could possibly have gone through in the absence of the type of tips shown by you concerning this subject matter. It became a real distressing dilemma for me personally, but taking a look at the specialised way you treated it took me to jump for delight. I am happier for your help and as well , wish you realize what a great job you’re putting in training people with the aid of your web page. I am sure you’ve never met all of us.

  9. I wish to show my affection for your kindness for individuals who really want help on this important field. Your real commitment to getting the solution across came to be astonishingly advantageous and have constantly enabled somebody like me to arrive at their ambitions. Your amazing insightful facts signifies so much to me and much more to my office colleagues. Thanks a lot; from all of us.

  10. [url=https://tetracycline500.com/]tetracycline 500mg[/url] [url=https://vardenafil20.com/]vardenafil[/url] [url=https://atenololmedication.com/]tenormin[/url] [url=https://propranolol40.com/]propranolol[/url] [url=https://colchicine6.com/]buy colchicine 0.6 mg[/url]

  11. I precisely wished to thank you very much all over again. I do not know the things that I would have gone through in the absence of those ideas contributed by you about this area. It was actually an absolute scary condition in my opinion, nevertheless taking note of your skilled manner you handled it forced me to weep over joy. I am just happy for this advice as well as sincerely hope you recognize what an amazing job that you’re providing instructing others via a web site. Probably you’ve never come across all of us.

  12. My husband and i felt now fortunate when Emmanuel could deal with his survey out of the precious recommendations he discovered when using the web site. It is now and again perplexing just to possibly be releasing helpful hints which usually most people could have been trying to sell. And now we see we have the website owner to give thanks to for this. The entire illustrations you have made, the easy website menu, the relationships your site assist to engender – it’s got most exceptional, and it’s really facilitating our son in addition to our family imagine that the subject is pleasurable, which is certainly wonderfully pressing. Thanks for everything!

  13. I in addition to my guys were found to be reviewing the great key points located on your web blog and quickly I got an awful suspicion I never expressed respect to the website owner for those strategies. My men ended up for that reason happy to study all of them and have in effect really been loving them. Thanks for really being really kind and for using variety of brilliant guides millions of individuals are really desirous to be informed on. Our own honest regret for not saying thanks to earlier.

  14. [url=http://furosemide40mg.us.org/]furosemide[/url] [url=http://viagrapill.us.com/]viagra pills[/url] [url=http://amoxicillin-abc.com/]amoxicillin[/url]

  15. I needed to create you a little bit of observation just to give many thanks over again relating to the marvelous guidelines you have documented in this case. It has been so strangely open-handed with people like you to allow easily just what a number of people might have advertised as an ebook in making some cash on their own, even more so seeing that you might have done it in case you decided. Those things likewise served to be a great way to be aware that someone else have a similar dreams much like my personal own to realize great deal more concerning this problem. I am certain there are thousands of more enjoyable periods ahead for people who read through your blog.

  16. Needed to create you one very little remark so as to thank you very much again for the marvelous basics you’ve shared in this case. It was really unbelievably generous of people like you to allow freely all that some people could have offered for sale as an e-book to get some profit for themselves, chiefly since you might well have done it in the event you desired. Those tips also acted to be the easy way to fully grasp some people have a similar eagerness similar to my very own to grasp very much more with reference to this condition. I’m sure there are millions of more pleasurable instances in the future for people who looked over your website.

  17. I enjoy you because of all of the efforts on this web site. My mum take interest in conducting research and it’s really easy to see why. My spouse and i notice all of the powerful way you make advantageous tactics through your website and attract contribution from visitors on that article and my princess is now studying a whole lot. Take pleasure in the rest of the year. You’re conducting a fantastic job.

  18. Thank you for all of the hard work on this web page. Betty loves carrying out research and it is easy to see why. We all notice all relating to the compelling means you render precious strategies by means of this web blog and even recommend contribution from website visitors on that article and our princess is without question becoming educated a lot. Enjoy the rest of the new year. You have been performing a fantastic job.

  19. I simply had to appreciate you again. I’m not certain the things I might have tried without the entire information provided by you over this field. It seemed to be a real hard problem in my opinion, nevertheless seeing this well-written avenue you resolved it forced me to leap over delight. Now i’m thankful for the assistance and in addition wish you comprehend what a great job your are carrying out teaching many people through your web page. Most likely you have never come across any of us.

Bir Cevap Yazın

E-posta hesabınız yayımlanmayacak. Gerekli alanlar * ile işaretlenmişlerdir